【专利分析】专题(二)新药关注：BMS抗丙肝药物双生花之Asunaprevir
药物概况
2014年7月,Daklinza®（DaclatasvirDihydrochloride）与Sunvepra®（Asunaprevir），百时美施贵宝（BMS）旗下的两个靶向抗丙肝药物同时获得日本药品与医疗器械管理局（PMDA）批准上市， 可谓一对双生花。
Sunvepra®活性成分为Asunaprevir，是一种针对丙型肝炎病毒NS3/4A靶点的蛋白酶抑制剂。Sunvepra®治疗方案为与Daklinza®联用，被用于治疗HCV基因1型感染，其临床治疗活性与同期NS3/4A抑制剂相当，但治疗周期较长，是同期产品的一倍。再加上史诗级抗丙肝药物索非布韦（NS5B抑制剂）的上市，更是令一大批NS3/4A抑制剂花容失色（已上市抗丙肝药物销售情况见表1）。Sunvepra®仅在日本上市销售，综合考虑市场、经济等因素，BMS放弃Sunvepra®在欧美的上市亦是明智之举。
Sunvepra®与Daklinza®虽是同日上市，但其开发却早很多。从化合物专利申请日期看，Sunvepra®化合物专利于2003年申请，比Daklinza®早了4年。Sunvepra®化合物专利在药品主流市场的保护情况见表2。BMS于2003年通过PCT途径申请国际专利WO03099274A1，之后陆续进入全球共31个国家，布局涵盖了全球主要药物交易市场，在欧洲、美国、中国和日本的化合物专利均已授权。其中在欧美和中国的保护期到2023年，Sunvepra®在日本上市后，其化合物专利JP4312710B2获得整整5年的延长期，保护期到2028年，如下图。
在美国，BMS以结构通式专利为母案，申请了众多分案。除对结构式单独保护外（专利US7915291B2），还重点布局了Asunaprevir的合成中间体专利（、US8710229B2），均为Asunaprevir合成过程中的关键中间体，合成方法在母案专利US6995174B2中公开。
BMS对Sunvepra®的国际专利申请见表3，包括晶型、衍生物、重氢化物及制剂等外围技术专利。其中晶型专利WO2009085659A1权力要求中公开了Asunaprevir的两种晶型（Form H-1 和Form T1F-1/2），及其相关制剂组合物和适应症。
上述外围技术的国际专利申请目前均已进入中国国家阶段，BMS对Sunvepra®在中国的专利申请见表4。其中晶型专利已授权（授权公告号CN101903371B），保护的是Asunaprevir晶型Form H-1。BMS对Asunaprevir制剂专利申请较晚（公开号CN104363899A、CN104363898A），目前处于实审阶段。
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